Nach einem Banküberfall und einem Mord ist die Bande von Uncle Shiloh Clegg weiterhin auf der Flucht vor dem Gesetz. Doch diesmal wurde der gesuchte Räuber selbst am Arm verletzt. Zur gleichen Zeit in Crystal City treffen die beiden jungen Pferdehändler Travis und Sandy auf Elder Wiggs, den hitzköpfigen Führer einer Mormonengruppe, welche eine neue Gemeinde im westlichen San Juan Valley gründen will. Als Scouts sollen Travis und Sandy den Mormonentreck sicher durch die Wüste in den tiefen Westen führen. Nach anfänglichem Zögern nehmen die beiden Freunde Wiggs' Angebot an.
Unterwegs stößt die Reisegruppe auf eine kleine Schauspielertruppe, die sich mitten in der Wüste verirrt hat und seit Tagen ohne Wasser auskommen muss. Auch die Komödianten zieht es in den Westen, in der Hoffnung auf eine bessere Zukunft. Zunächst herrschen Unstimmigkeiten darüber, ob die Schauspieler mitgenommen werden sollen, aber der dominante Wiggs setzt sich durch: Die Komödianten dürfen sich den Mormonen anschließen. Aufgrund der Wasserknappheit kommt es unterwegs jedoch immer wieder zu Konflikten und Auseinandersetzungen; da junge Frauen "an Bord" sind, bleiben auch Handgreiflichkeiten nicht aus. Währenddessen verliebt sich Travis in die kokette Schauspielerin Denver. Trotz der Strapazen bewegt sich die Kolonne weiter in Richtung Westen.
Schon bald ist eine Wasserstelle in Sicht. Die Ankunft am Fluss gibt Anlass zu einer langen Pause und einem ausgiebigen Fest. Plötzlich aber taucht die flüchtige Gangsterbande um den verletzten Uncle Clegg auf und bittet die mittlerweile eingeschworene Gemeinschaft um Hilfe. Obwohl Travis und Sandy die Verbrecher kennen und Bedenken äußern, zeigt sich Wiggs erneut gastfreundlich und gewährt den Bösewichten Unterschlupf. Am nächsten Morgen zieht die Karawane weiter, samt Komödianten und Kriminellen.
Als nächstes trifft der Treck auf einen Trupp von Navajos, welche aus ihrem Reservat vertrieben worden sind. Die Indianer sehen Freunde in den Mormonen und schließen sich kurzerhand an. So geht die konfliktgeladene Reise der unterschiedlichen Gefährten weiter, bis die Schauspielergruppe beschließt, den Weg nach Kalifornien auf eigene Faust fortzusetzen. Travis begleitet sie ein Stück des Weges, um Denver seine Liebe zu gestehen. Diese weist ihn mit einem Lächeln ab, woraufhin Travis zurück zu seiner eigenen Truppe reitet. Doch inzwischen hat die Clegg-Bande die Macht über die Mormonen-Kolonne gewonnen. Bei der schwierigen Überquerung eines Bergpasses kommt es schließlich zum finalen Showdown.

Mit "Westlich St. Louis" ist Westernregisseur John Ford (1894-1973) einmal mehr ein filmisches Meisterwerk gelungen, das mitunter von den großartigen Aufnahmen des Monument Valley lebt. In diese natürliche und zugleich pompöse Kulisse eingebettet ist die Geschichte eines Mormonentrecks, die ohne große Stars auskommt. So hat es der Altmeister des Western gewollt.
"Westlich St. Louis" ist nicht nur der am sorgfältigsten inszenierte, sondern auch der persönlichste Film von John Ford: Er selbst schrieb das Originaldrehbuch und ernannte den Film zu seinem Lieblingswerk. In der Tat markierte "Westlich St. Louis" einen Höhepunkt in Fords Schaffen: Hier nahm er sich alle Freiheiten. So verzichtete er auf Stars und individuelle Helden. Er wollte eine Geschichte erzählen, von der Eroberung des Westens und von den Menschen, die als ungeliebte oder gar verachtete Außenseiter galten: Mormonen, Banditen, Indianer, Schauspieler. Ford ließ jede Figur auf ihre eigene Art leben und stattete sie mit einer eigenen Würde aus. Somit inszenierte er das Ideal der amerikanischen Pioniere. Gleichzeitig ging er eine harmonische Balance zwischen Humor und nostalgischen Emotionen ein, indem er ein freundliches Bild des brutalen Westens skizzierte.
Die riesigen Felsgebilde stehen im Kontrast zu dem vergleichsweise winzig erscheinenden Zug. Diese landschaftliche Erhabenheit entwickelt eine poetische Kraft, die vor dem Hintergrund der Grenzen des Menschlichen umso deutlicher wird.
Dennoch ging es Ford um das Schicksal der einfachen Leute, um ihre Solidarität, ihren Überlebenswillen und den unerschütterlichen Glauben an die Versprechungen des Westens. So kommt "Westlich St. Louis" der optimistischen Vision Fords von der Eroberung des Westens wahrscheinlich am nächsten innerhalb seines umfangreichen Oeuvres.

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