Der Buchmacher und Profispieler Sam "Ace" Rothstein wird von der Mafia nach Las Vegas geschickt, um dort die Führung des Casinos Tangier zu übernehmen. Rothstein, der alle Tricks und Bluffs der Spieler kennt, schmiert Politiker und Polizei, und wacht darüber, dass die Gewinne in Richtung Ostküste fließen. Unterstützt wird der kühle und berechnende Rothstein von seinem Jugendfreund Nicky, einem aufbrausenden Gewaltmenschen, der Rothstein dann den Rücken freihält, wenn der mit seinen Methoden nicht weiterkommt.
Rothstein verliebt sich in die Edelprostituierte Ginger und versucht sie, in seine Welt einzubinden. Die beiden heiraten und bekommen ein Kind. Doch das Glück ist nur von kurzer Dauer, denn Ginger liebt ihren Mann nicht, sondern ist nur an seinem Geld interessiert. Sie versucht, aus ihrem goldenen Luxuskäfig auszubrechen, und verfällt dabei in Drogensucht. "Ace" wird blind vor Eifersucht und Wut. Es kommt zu heftigen Auseinandersetzungen. Währenddessen übertreibt es Nicky mit seinen Gangstermethoden, er leidet unter Größenwahn und wird von der Polizei auf die schwarze Liste gesetzt. Nach und nach verlieren alle die Kontrolle und das FBI beginnt, sich für sie zu interessieren. Als Ginger schließlich ein Verhältnis mit Nicky anfängt, weil sie sich von ihm Schutz vor Rothstein erhofft, stürzt das gesamte Kartenhaus zusammen. Die Mafiapaten beschließen, nun gründlich aufzuräumen.

Trotz all des Reichtums und Geldes ist Las Vegas keine Stadt, die die Menschen glücklich macht, sondern sie korrumpiert und einsam zurücklässt. Scorsese seziert das Casino als ein komplexes System mit verschiedenen Schaltstellen und verdeutlicht dies am Beispiel des Aufstiegs und Falls des Casino-Managers Rothstein. Sein Film ist auch eine Parabel auf den Niedergang des alten Las Vegas in den späten 70er Jahren und seine Neugründung als eine Art Disneyland in den 80ern.
Laut "Schnitt - das Filmmagazin" ist "Casino" jedoch nicht nur wegen seines Plots ein Film, "der mit epischer Puste seine Atemfrequenz aufzwingt. Robert Richardsons Kameraarbeit und Thelma Schoonmakers Schnitte machen aus dem Casino ein Panoptikum der kostbaren Sekunden, des taumelnden Verlusts, der gähnenden Totalen und aufblitzenden Details."