Joel Barish und Clementine Kruczynski sehen nur noch die negativen Seiten ihrer einst liebevollen Beziehung. Es kommt zur Trennung. Der verzweifelte Joel will Clementine ganz und gar vergessen und sucht Hilfe bei Dr. Mierzwiak, dem Erfinder des Lacuna-Verfahrens, mit dem selektiv sämtliche Erinnerungen an bestimmte Ereignisse oder Personen gelöscht werden können.
Daraufhin suchen die beiden Techniker Stan und Patrick Joel in seiner Wohnung auf und machen sich an die Arbeit. Und schon beginnen Joels Erinnerungen, wie filmische Rückblenden vor seinem geistigen Auge an ihm vorbeizuziehen und eine nach der anderen für immer zu verschwinden. Aber plötzlich entdeckt Joel bei seiner Rückschau wieder Dinge, die er schon immer an Clementine liebte. Er erkennt, dass er drauf und dran ist, etwas sehr Wichtiges zu verlieren, den unvergänglichen Zauber einer Liebe, die er um keinen Preis missen möchte. Mit aller Kraft beginnt er, um die Bewahrung dieses Schatzes zu kämpfen.

Eine traumhafte, romantische Science-Fiction-Komödie im Spannungsfeld von Gefühl und Verstand - virtuos, bilderstark, leichtfüßig, verrückt und doch voller Wahrheiten. Ein Kultfilm mit fantastischen Schauspielern und einem wunderbaren Soundtrack. "Vergiss mein nicht!" erhielt mehr als 30 Auszeichnungen, darunter im Jahr 2005 den Oscar für das beste Drehbuch.
Das Lexikon des internationalen Films schreibt: "Eine aberwitzige Tragikomödie über den Vorstellungskomplex "Gedächtnis/Erinnerung". Das überbordende Drehbuch bietet unerschöpfliche Möglichkeiten und konfrontiert mit immer neuen, ungeahnten Wendungen. Getragen von überzeugenden Darstellern, eröffnet der Film einen philosophischen Liebesdiskurs und jongliert virtuos mit dem Potenzial des Kinos."